La enfermedad celíaca: Marcadores genéticos

Nora Fernández-Jiménez, Leticia Plaza Izurieta, Jose Ramon Bilbao

Resumen


Aunque el modo de herencia de la enfermedad celíaca (EC) es aún desconocido, existen muchas evidencias a favor de que la genética participe en la predisposición a la enfermedad. Hoy en día, se calcula que la heredabilidad de la EC está cerca del 87%.

Se conoce desde hace mucho tiempo que gran parte del riesgo genético a la EC se debe a la presencia de ciertos alelos HLA. A pesar de su papel determinante en la patogénesis de la enfermedad, su contribución a la herencia de la misma es modesta (<50%) por lo que se especula sobre la existencia de numerosos loci de susceptibilidad no ligados al HLA, cada uno de los cuales tendría un efecto muy pequeño sobre el riesgo global.

En consecuencia, durante los últimos años, se han realizado numerosos esfuerzos para localizar e identificar genes de susceptibilidad adicionales que puedan explicar la genética de esta enfermedad. Para ello, se han utilizado los estudios de ligamiento en familias y los estudios de asociación. Además, recientemente, se ha investigado la EC mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS), en los cuales se han analizado miles de polimorfismos de un único nucleótido o SNPs. Gracias a estos estudios, se han identificado varios genes asociados a la EC, pero no todas las asociaciones observadas se han confirmado en estudios posteriores.

Los estudios de ligamiento en familias permiten identificar regiones cromosómicas repetida y consistentemente heredadas por los afectados de una enfermedad en varias generaciones de una familia. Hasta la fecha, se han identificado cuatro regiones candidatas ligadas a la EC: la primera es la región HLA (Antígeno Leucocitario Humano) o CELIAC1, que constituye el componente genético más relevante en EC. Las otras tres regiones se denominan CELIAC2, CELIAC3 y CELIAC4, pero los análisis de estos loci no siempre han sido concluyentes y consistentes.

Los estudios de asociación genética buscan establecer la relación estadística entre polimorfismos genéticos poblacionales y un fenotipo determinado. Hasta la aparición de los estudios de asociación de genoma completo, en los que se analizan polimorfismos a lo largo de todo el genoma, los estudios de asociación se han realizado principalmente en genes candidato.

Un gen puede definirse como gen candidato si la proteína que codifica representa una posibilidad lógica de estar involucrada en la enfermedad, o si el gen está localizado físicamente dentro de una región del genoma, la cual se sabe que está ligada a la enfermedad. Así, los genes candidatos se pueden dividir en dos categorías: genes candidato posiciónales y genes candidato funcionales. Dentro de este segundo grupo se han estudiado sobre todo genes de la respuesta inmune (innata y adaptativa), genes implicados en la remodelación del epitelio intestinal y genes de otras rutas biológicas implicadas.

En el primer estudio de genoma completo realizado en EC, se estudiaron 778 individuos enfermos y 1.422 controles sanos. Se realizaron análisis de asociación en 310.605 SNPs, y como era de esperar, la mayor asociación se encontró en torno al locus del HLA. El único SNP fuera de esta región en demostrar asociación significativa fue rs13119723, en la región 4q27, localizada en un bloque de desequilibrio de ligamiento que contiene los genes IL2 e IL21. Al estudiar  los 1.164 SNPs más significativos del primer estudio, en otros 1.643 casos celiacos y 3.406 controles sanos de tres colecciones Europeas independientes, fue posible la identificación de 7 nuevas regiones asociadas a la enfermedad, y la elección de genes candidato en cada una de ellas (RGS1, IL18R1-IL18RAP, CCR1/CCR2/CCR3, IL12A-SCHIP, LLP, TAGAP y SH2B3).

El segundo GWAs en EC se realizó en el año 2009 y se identificaron 13 nuevas regiones de riesgo con evidencias significativas de asociación. En estas regiones se encuentran varios genes con funciones inmunológicas: BACH2, CCR4, CD80, CIITA-SOCS1-CLEC16A, ETS1, ICOSLG, RUNX3, THEMIS, TNFRSF14 y ZMIZ1. Otras 13 regiones no llegaron a la asociación significativa pero sí apuntaron una tendencia. Estas regiones también contienen genes con funciones inmunológicas, incluyendo CD247, FASLG-TNFSF18-TNFSF4, IRF4, TLR7-TLR8, TNFRSF9 y YDJC.

La última estrategia empleada con el objetivo de identificar nuevas regiones asociadas a la enfermedad ha sido el Immunochip, en el que se ha realizado un  genotipado de alta densidad en 183 loci de riesgo relacionados con distintas enfermedades inmunes. Gracias a este estudio se han identificado 13 nuevas regiones de riesgo en EC, lo que da un número total de 40 regiones asociadas incluyendo el HLA.

De todas formas, la contribución de los genes identificados mediante los estudios de asociación de genoma completo sigue siendo modesta, y todavía queda una parte importante de la genética de la EC sin esclarecer. Muy probablemente, será necesario investigar otros tipos de variación genómica que no pueden ser interrogados de forma eficaz por los SNPs, como las variaciones en número de copias (CNV, Copy Number Variation), o mecanismos epigenéticos que expliquen la desregulación génica observada en los pacientes, como la metilación o la modificación de histonas.

Palabras clave


enfermedad celíaca; genética

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