Estrés oxidativo / nitrooxidativo como blanco terapéutico en enfermedades neurodegenerativas

Gloria Virginia López Gónzález, Williams Porcal Quinta

Resumen


Cuando las defensas antioxidantes celulares se ven sobrepasadas por la generación tanto de especies reactivas de oxígeno (ERO) como de especies reactivas de nitrógeno (ERN) se está frente a una situación de estrés oxidativo, la cual es capaz de provocar lesiones celulares que pueden ser de carácter reversible o irreversible. Esta desregulación en el estado redox de la célula, es una de las principales causas en las modificaciones del estado de oxidación / reducción en macromoléculas como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, las cuales pueden ser causas de variaciones irreversibles en la estructura y funciones de estas. En estos dos últimos siglos, muchos investigadores han observado y propuesto que la acción de dichas especies reactivas se encuentran directa o indirectamente involucradas en el estado del envejecimiento y en diversos procesos patológicos. Las estructuras subcelulares de generación de radicales libres incluyen principalmente las mitocondrias, los lisosomas, los peroxisomas, así como la membrana nuclear, la citoplásmica y la del retículo endoplásmico. Los radicales libres son generados y utilizados por células como los neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos y fibroblastos para eliminar organismos extraños como bacterias, parásitos y virus. Pero el incremento de estos radicales conduce a un deterioro celular que se refleja de manera muy pronunciada durante la vejez, etapa en que se presentan varias enfermedades asociadas al daño oxidativo. En este sentido, el sistema nervioso central (SNC) representa un blanco particularmente susceptible al daño producido por especies reactivas. Se ha demostrado en múltiples estudios el efecto del estrés oxidativo / nitrooxidativo en la progresión de enfermedades neurodegenerativas o condiciones traumáticas como Alzheimer, Parkinson, isquemia-reperfusión y esclerosis lateral amiotrófica, entre otras. Se ha determinado en individuos con Alzheimer y Parkinson que el transcurso de estas enfermedades se ven acompañadas por un considerable aumento de formación de ERO y ERN, las cuales pueden resultar el efecto o la causa de las mismas.  Estos tipos de trastornos presentan una especificidad en los procesos patológicos por determinados tipos de neuronas. Los procesos de lesión neuronal se pueden considerar como una interacción de influencias genéticas y ambientales, con ciertas características intrínsecas de las poblaciones de neuronas afectadas. La especial sensibilidad que presenta el SNC frente a un daño oxidativo se debe a factores tales como: a) elevada actividad metabólica oxidativa, b) presencia de una alta proporción de, c) lípidos fácilmente peroxidables, d) elevada concentraciones de cationes metálicos, e) una disminuida capacidad antioxidante y f) reducida capacidad de regeneración celular, entre otras.

En este sentido, el estado oxidativo celular es un punto clave en el control y la regulación de diversos caminos de transducción de señales celulares. Por ejemplo, un aumento de las alteraciones oxidativas en proteínas o fragmentos peptídicos que presentan un papel clave en el transcurso de enfermedades neurodegenerativas tales como α-sinucleína (Parkinson), β-amiloides (Alzheimer) y SOD (esclerosis lateral amiotrófica) podrían resultar en un aumento de plegamientos incorrectos y degradaciones. Además, se ha descripto que el daño oxidativo en células gliales (neuroglía) es capaz de activar estas células generando complejas respuestas biológicas, entre ellas un aumento en la expresión de genes que involucran la producción de .NO, mediante formación de iNOS, y citoquinas pro-inflamatorias. En estas condiciones las neuronas son un blanco muy susceptible de daño y muerte.

En base a lo expuesto anteriormente, el estrés oxidativo / nitrooxidativo puede ser considerado uno de los blancos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. De ahí, que posibles fármacos neuroprotectores con potencial capacidad de inhibir estos procesos podrán retardar o prevenir en cierto grado el avance de los trastornos neurodegenerativos. Por ello en estas últimas dos décadas se ha notado una profundización en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos capaces de actuar como protectores frente a especies reactivas tanto de oxígeno como de nitrógeno.


Palabras clave


alzheimer, estrés oxidativo, estrés nitro-oxidativo

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